盐酸阿比朵尔 用途与合成方法

背景及概述 目前治疗流感的药物主要有金刚烷胺和金刚乙胺。金刚烷胺类为三环癸烷衍生物，主要通过阻止病毒的吸附、脱壳及其核酸的释放而产生抗病毒作用。但该类药只对 A 型流感病毒有效，对 B 型无效，且流感病毒对上述两种药物均易产生耐药性，并有明显的不良反应，长期服用可引起视网膜炎、体位性低血压等，个别病人出现充血性心力衰竭、尿潴留、视力丧失等，限制了该类药物的使用。第二代药物对 A 型和 B 型流感病毒均有效，代表药物为磷酸奥司他韦，是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶（neuraminidase inhibitor，NI）抑制剂的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒神经氨酸酶而改变病毒感染在细胞内的聚集和释放。虽然是治疗甲流的特效药，但不良反应较多，最多的不良反应是恶心和呕吐，可有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用达菲，在服用达菲后 48 h内不应使用减毒活流感疫苗。不推荐给予怀孕妇女磷酸奥司他韦。只有在确认药物对哺乳母亲的潜在利益大于对哺乳*的潜在危险时，才可以使用磷酸奥司他韦，且生产过程长，药品价格高，难以满足全球范围控制禽流感的药物需求。

盐酸阿比朵尔（AH）的化学名称为6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，分子式为C22H25BrN2O3S?HCl，分子量为531.90，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，具有广泛的应用前景，同时也成为国内外学者近几年的研究热点。

药品概况 通用名称：盐酸阿比朵尔

英文名称：Arbidol Hydrochloride

化学名：6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羟基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐

Cas No：131707-23-8     

分子量：531.90

分子式：C22H25BrN2O3S?HCl

结构式：  

双效抗流感病*物 盐酸阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制一种双效抗流感病*物，能够同时对抗甲、乙型流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。1993年在俄罗斯*上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。

根据抗原性不同，流感病毒分为甲、乙、丙三型。由于流感病毒抗原性变异较快，所以人类无法获得持久的免疫力。对于流感的治疗，临床上多数是针对症状及预防继发感染，而缺乏病因治疗药。国内外的研究方向有三种：疫苗、干扰素和抗病毒化疗药物。由于流感病毒抗原的易变性和急性呼吸道病毒感染的多重性，造成开发疫苗难以逾越的障碍。而干扰素由于来源、给药剂量、副作用等原因，限制了它在流感防治上的应用。因此，开发抗病毒化疗药物是防治流感的重要方向。

目前临床上使用的抗病毒化疗药物仅有利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺三种。其中，利巴韦林虽在大剂量时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷类药物的致畸、致变毒性，可引起贫血及免疫抑制。而金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易引起中枢神经系统毒性反应，从而降低了临床使用价值。

盐酸阿比朵尔同其它抗病*物相比具有以下八大特点：

1、同时杀灭A、B型流感病毒。

2、阻止病毒融合与复制。

3、诱生干扰素，明显提高自身免疫力。

4、显著减轻流感症状，缩短流感病程。

5、阻止流感后期综合症发生与发展。

6、流感流行期服用可有效预防流感。

7、体外试验，对SARS病毒和禽流感病毒有疗效。

8、口服方便，安全性高，依从性好。

药理作用 盐酸阿比朵尔具有羧酸酯结构，所以可能是一种载体前体药物。这种药物的结构多是亲脂性的，作为水解底物在体内通过简单水解作用卸掉载体，形成活性化合物并在胞内积累，最终发挥药理作用，盐酸阿比朵尔的作用机制是通过活化2,5-寡腺苷酸合成酶，特异性地阻止流感病毒囊膜与宿主细胞细胞膜的接触、黏附和融合，从而阻断流感病毒的复制，并能穿入细胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成；另一方面，它具有免疫调节、干扰诱导和抗氧化的性质，诱导宿主细胞产生干扰素，并刺激体液反应和巨噬细胞的吞噬作用，引起细胞免疫和体液免疫，推测其抗病毒作用与提高免疫功能密切相关。抗感染机制：酸性环境(pH 5.0)是流感病毒介导融合作用的必要条件，微小的pH升高就会阻止融合过程。水溶性阿比朵尔是一种弱碱性药物，它在宿主细胞中能够提高胞内体的pH，使病毒不能完成膜融合释放病毒基因组的过程，有效地抑制同样属于正黏病毒科的HCV的急性和慢性感染。

毒理作用 盐酸阿比朵尔毒性较低。国外文献报道，大鼠和豚鼠单剂口服2000 mg/kg耐受良好，LD50＞3000mg/kg。小鼠口服LD50为340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠100～125mg/kg,狗25 mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也是安全的。体内外实验均表明其无诱变作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品无致畸作用。LD50＞4g/kg，按推荐剂量给药，对人体不会造成任何不良影响。

临床应用 阿比朵尔适用于成人和儿童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、严重的急性呼吸道疾病综合征，包括并发支气管炎和肺炎的预防和治疗。在流感发病后早期使用盐酸阿比朵尔，可以明显缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，对于改善流感患者咳嗽、头痛、发热、发冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲劳等症状有明显作用，且安全性好，适合临床推广使用。用法及用量:100 mg/粒，口服，13岁以上儿童及成人每次2粒，6～12岁儿童每次1粒，2～6岁口服50mg。治疗：每天3次，服用3～5d。预防：流感流行期每3天服1次，连服3周；接触患者的高危人群每天服1次，连服2周。

阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验，被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。Leneva等报道500名患急性病毒性呼吸道感染的患儿接受阿比朵尔临床研究，有效率约为84.8％，阿比朵尔能使发热、中毒和呼吸道炎症的持续时间缩短，症状减轻，使病毒抗原从鼻咽部释放的时间缩短，临床效果良好。王孟昭等在评价本品对自然获得性流感的安全性和有效性的随机双盲安慰剂对照的临床研究中，选取232例18～65岁、流感症状36h、体温在37.8℃以上的受试者，其中按照规定服用药物并完成所有随访且实验室检查证明为流感病毒感染的病例125例，随机分为两组，实验组PPi病例59例，对照组为66例，服用0.2 g本品，每天3次，服用5d，结果表明，实验组的疾病缓解率高于对照组。232例可用于安全性分析，实验组113例，对照组119例，共有20例不良事件可能与该药有关，其中，实验组7例(6.19%)，对照组13例(10.90%)，两组差异无统计学意义(P＞0.05)，表明本品在流感发病后早期使用可以缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度。

不良反应 不良事件发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。陈奇有等对阿比朵尔的安全性进行药理研究，结果表明，盐酸阿比朵尔临床用于预防和治疗流感、重症呼吸道感染、并发支气管炎及肺炎。临床用量为：预防量100～200mg/d；治疗量800mg/d。实验结果表明，小鼠灌胃服用盐酸阿比朵尔10、50、250mg/kg，除250mg/kg(高于临床用量的20倍)有协同戊巴比妥钠睡眠作用外，对小鼠大体行为、翻正反射、自主活动、感觉和记忆功能均无明显影响。盐酸阿比朵尔灌胃10、30、90 mg/kg对家兔体温无明显影响；盐酸阿比朵尔灌胃20 mg/kg和80 mg/kg对狗的呼吸频率和幅度、收缩压和舒张压、心率、心律、心电图的QRS波、T波、ST段和P-R间期均无明显影响；盐酸阿比朵尔对中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统无影响。